次年，葡萄牙再次派出舰队来到大明东南沿海，与大明水师发生激战，大明水师再次获胜，葡萄牙人退到舟山群岛的双屿建立居留地，进行走私活动。
嘉靖二十七年，大明水师进攻双屿，将那里的建筑及港口的船只全部焚毁，并将港口堵死。
经过三次败仗，葡萄牙人终于认识到大明的强大，再也不敢对大明使用武力，而是采取行贿手段，在大明沿海取得立足之地。
嘉靖三十二年，葡萄牙人在濠镜（澳门）取得居住权。后来葡萄牙人开始向大明缴纳地租，澳门遂正式成为葡萄牙人的租地。
就在葡萄牙人在澳门取得居住权之时，西班牙人占领了吕宋，随后又占领了台湾的鸡笼（基隆）。
而在此前，荷兰人，英国人也陆续进入东南亚，分别占领了摩鹿加群岛，爪哇群岛和苏门答腊岛等地。荷兰人更在天启年间占据了台湾的台南，并筑建了热兰遮城。
可以说如果满剌加还在大明的掌控之下，西方各国的舰队根本不可能进入东南亚，更不可能占据澳门和台湾。
郑芝龙虽然不知道满剌加对大明的战略意义，但是他常年跟西方各国进行贸易，知道西方各国从本国往来大明和东南亚必经满剌加。只要拿下满剌加，就可以扼住西方各国进入大明和东南亚的通道，李景如果想跟各国贸易，就必须向他低头。
为了达到这一目的，郑芝龙动用了全部舰船和所有的士兵。
满剌加的葡萄牙的舰队只有十余艘舰船，而郑芝龙的舰队有近千艘船，任葡军的舰船再能打，看到海面上密密麻麻的船只，又焉敢迎战？
没了葡军舰队的威胁，郑芝龙所领舰队一路长驱直入，进入满剌加河河道，然后以舰炮封锁两岸，掩护士兵登陆，占据满剌加大桥。
当年满剌加城的守军就是因为丢掉了大桥，这才被迫出逃，如今城内的葡军面临的情况跟当年的满剌加人一样。
但是他们的应对方式却截然不同，葡萄牙人没有出逃，他们的应对办法是反击，企图打退郑芝龙的部队，重新占领大桥。
但是郑芝龙的部队不是当年的满剌加人，虽然这些人大多是海盗出身，但是英勇善战却绝不逊于大明的正规官军，论起不怕死比官军甚至还有过之。
在舰炮的掩护下，他们非但连续击退葡军的反攻，而且逐渐将葡军包围。仗打到这个地步，可以说已经没有任何悬念。
见葡军被郑芝龙所部包围，无奈之下，驻满剌加总督马诺蒂首扎下令投降。
郑芝龙在葡萄牙人投降以后，做出了跟葡萄牙人当年同样的举动：屠城。
虽然郑芝龙的行为跟当年的葡萄牙人一样，但是目的却截然不同。
葡萄牙人当年屠城是为了掠夺财富，郑芝龙屠城却是为了占领满剌加。
郑芝龙很清楚他现在面临的处境，他在海上横行多年，那些海上强国原本就想除掉他。只是碍于他强大的军事实力加上他有大明这个后盾，谁也不敢对他轻举妄动。
但是从他背叛大明那一刻起，便表明他失去了大明这个后盾，至此，他的兵源，舰船以及物资将失去补给的来源。
没有补给，他只能靠在海上劫掠，这时，各国绝不会允许郑芝龙这支随时可以对各国商船产生威胁的海上力量存在，必要除之而后安。
而当他占领满剌加以后，各国更不能允许他卡住满剌加海峡这条海上的通道，必定会群起而攻之，也就是说，从现在开始他将四面受敌。
这个时候，郑芝龙绝不能允许城里有任何不稳定的因素存在，另外，为了打持久战，他要把城里所有的物资都征集起来为以后做准备。
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